[診斷工具] Troponin

Mark Twain We Still Miss AMI

如果你曾想過:

1. 為什麼Troponin > 0.5 ng/mL 才診斷為Acute myocardial Infarction?

2.病人Troponin 到底要追蹤幾次才可以回家?

3. Anemia/ Sepsis引發AMI到底合不合理?

那你可以讀讀看這篇文章,決定你的Practice風格為何?

 


==Acute Myocardial Infarction Death Note==
 

正冊其一:

七十歲的阿嫲A來到了急診,主訴黑便兩天,今早吐咖啡色的東西,抽血Hb儘然只有5 g/dL,BUN: 56mg/dL Crea: 2.5mg/dL,無舊資料可供比較。ECG作起來毛毛的,判斷為無異常。診斷UGIB+AKI合理嘛?合理。病患接受輸血及PPI治療預定第二天排胃鏡,病人第二天早上就喘了起來,PES顯示無活動性出血點,重新拿出第一張ECG才懷疑是Inferior Wall STEMI,因前胃出血的診斷,予保守性的治療。

正冊其二:

七十歲阿嫲到了急診,主訴是最近夜咳厲害,主訴發燒38度,抽血結果WBC: 20K ,CRP: 12 mg/dL,ECG無ST-T段變化。兩側上肺葉有類似TB的浸潤,請感染科醫師看過,診斷為懷疑TB with Reactivation,收至隔離病房住院治療。在住院前曾有一次血壓較低紀錄,BP: 88/60 HR: 65,對Fluid Challenge 有反應,病人神色自若,在隔離室嫌氣悶。下午病人轉診至加護病房,Troponin直上30 ng/dL。

正副冊其一:

五十歲的太太,過去有糖尿病病史,到急診時意識略差,呼吸喘,在急診判讀心電圖疑似STEMI,CxR呈現肺積水,血糖1200mg/dL,CRP: 15 mg/dL,懷疑是感染造成嚴重的酮酸中毒及高血糖高滲透壓性危象,第一次hs-TnI 0.2 ng/mL (0.00-0.04 ng/mL),但會診相關各科討論後,懷疑是血糖太高為原發事件。收至加護病房。一天後TnI超過檢驗上限。

副冊其一:

四十歲的太太,院內固定洗腎病患,主訴虛弱至急診,生命徵象正常,經抽血檢驗發現K: 2.2 mmol/dL,hs-TnI: 0.08 ng/mL(0.00-0.04 ng/mL),ECG有點ST Depression,認定為鉀離子相關,經補充及追蹤鉀離子後,病患症狀改善離院。次日又因喘至急診,CxR呈現肺積水,TnI: 45 ng/mL。

副冊其二:

九十歲阿公,因意識改變被帶至急診,主訴最近痰多。Vital Signs: 37.6/120/25, SpO2: 85%, BP: 75/40,ECG呈Sinus Tachycardia未合併ST-T段變化,CxR未有肺炎或積水,抽血結果呈現Metabolic Acidosis/ Partial Respiratory Compensation,WBC: 20K ,Na: 183 mmol/dL,Crea: 3.5 mg/dL ,CRP: 14 mg/dL,hs-TnI: 0.25 ng/ mL (0.00-0.04 ng/mL),病患插管收至加護病房後,hs-TnI Peak為 3 ng/ml,於五天後轉出加護病房。 



Q1: 什麼是hs-Troponin?
需符合兩個條件:(1)在99th percentile cut‑off的變異係數小於10%,才能推斷檢驗值的增加為真的有變化,而不是測量誤差。(2)夠敏感!能在超過50%的健康個體檢出Troponin。(Elecsys可在61%族群檢出Troponin,ARCHITECT可在96%族群檢出Troponin)。[1]相關廠商可在Reference中找到。

註:當檢驗值越低,變異係數會上升,例如檢體中只有1 pg/L Troponin,若測量誤差為1pg/L,則變異度很高,這樣無法知道檢驗結果為1 pg/L 和 2 pg/L,到底是真值變化或只是誤差。但若檢體中有1 ng/L,測量誤差仍為1pg/L,則變異度很低,兩檢驗結果為1 ng/L 和 1.5 ng/L,可推論為真值變化,而非測量誤差。若跨過99th Perentil Cut-Off 診斷為心肌梗塞,檢驗在此點需要夠低的測量誤差,故有此條件。

傳統的Troponin可說是微克的時代 (3rd generation Cut-off, 50-100 ng/L),hsTn可說是奈克的時代(Limits of Detection: 3 ng/L)[2]

Q2: 如何早期排除AMI?

2014年10月,英國NICE發布了以High Sensitivity Troponin 早期排除心肌梗塞的作法。[3]
以一句話總結:若使用hs-Tn檢查,且在到院和三小時後,hs-Tn<99th percentile cut‑off,你可以排除 NSTEMI。

NICE認可的hs-Tn有三項,分別是:
1. Elecsys Troponin T high sensitive (Roche Elecsys) [4]
2. ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I (Abbott ARCHITECT) 
3. AccuTnI+3 (Beckmancoulter ACCESS)[5]

三者建議的99th percentile cut‑off值如下表:[3]

   

ng/L

ng/ml
Elecsys Troponin T high‑sensitive assay   14 0.014
ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin‑I assay   26.2 0.026
  Men 34.2 0.034
  Women 15.6 0.015
AccuTnI+3 troponin I assay   40 0.04

所以拿起電話打給檢驗科問:Troponin用什麼Kit?依所報廠商名稱,再對照電腦上的參考值,可以知道所使用的檢驗是否屬於NICE認證的hs-Troponin。

Q3: 如何診斷Acute Myocardial Infarction?

依Third Universal Definition of Myocardial Infarction (2012),Biomarker變成核心,再外加五選一的條件。對急診而言,可選擇的附加條件有:症狀,ECG變化,Wall Motion不良。[6]值得注意的是對Biomarker的描述:Detection of a rise and/or fall of cardiac biomarker values  with at least one value above the 99th percentile.
由此定義只用了一個Cut-Off Value,即99 Percentile值,此值依檢查而定,見上表。

若電腦上標示: Troponin  Normal Range: 0.00-0.04 ng/mL, >0.5 ng/ml AMI,此標示不符合定義。
正確的標示為: Troponin  Normal Range: 0.00-0.04 ng/mL,超過上限,在Biomarker項目上的認定即為不正常。

例:
胸悶病患,hs-TnI延時間變化為 0.01 ng/ml –> 0.15 ng/ml (3Hrs) (0.00-0.04 ng/mL),因有Biomarker的上升,且超過Cut-Off,加上症狀,依此定義會被認定為Acute Myocardial Infarction。
但若一洗腎病患胸悶,TnI延時間變化為 0.15 ng/ml –> 0.15 ng/ml (6Hrs) (0.00-0.04 ng/mL),因無Biomarker的上升,雖超過Cut-Off,加上症狀,但依此定義不會馬上被認定為Acute Myocardial Infarction。

但若採用0.5ng/ml當作標準,則兩者均不會被診斷為Acute Myocardial Infarction。

註:五選一的條件為:
1. 缺血的症狀。
2. 新的LBBB或ST-T段變化。
3. Q Wave。
4. 影像上顯示新的局部心壁運動不良或存活心肌減少。
5. 在解剖或心導管時發現冠狀動脈內有血栓。

 

Q4: 那Troponin >0.5 ng/ml,才診AMI是怎麼回事?

當1989年第一代Troponin被發展出來時,其最低可偵測值即為0.5ng/ml。[7]當時的標準即為若驗到Troponin,就可診斷AMI了。目前此定義仍受下列狀況使用:1.保險公司用以定義:確切的AMI 2.提倡預防Overdiagnosis。

Q5: Single hs-Troponin能不能排除AMI。
一句話:不行。但是源自Elecsys[8]和ARCHITECT[9]的廠商資料,若取用極低的cut-off,能產生相當高的NPV。整理如下:

  Cut Off NPV (30 Days Composite Endpoint)
Elecsys 14 ng/L 96.50%
  3-5 ng/L 98.30%
ARCHITECT 5 ng/L 99.60%

該族群的AMI盛行率為21%,不過在台灣急診AMI的盛行率似乎更低一點,則NPV應該會更好。注意一下單位,此Cut-Off值真是非常非常的低,均接近可偵測的下限值。再參考hs-Troponin的第二項條件,大部分健康成人身上都量得到Troponin,整體產生的臨床效果可能不大。若企圖採用Single Troponin Rule Out MI的作法,請記得幾個要件:(1)評估為Low Risk,即無持續性症狀,且經由評分系統確定(HEART, TIMI, GRACE ) (2)採用正確的Cut-Off值,而非電腦上標示的99 percentile Cut-off (3)正確的病患族群,且排除AMI為唯一需考量的危險診斷。

註: {\text{NPV}}={\frac {{\text{specificity}}\times (1-{\text{prevalence}})}{(1-{\text{sensitivity}})\times {\text{prevalence}}+{\text{specificity}}\times (1-{\text{prevalence}})}} ,檢驗特質產生相同的Sensitivity和Specificity下,若Prevalence越低,NPV越高。

Q6: Troponin檢查敏感度的提昇,對急診的影響為何?
診斷更早,更多的AMI。但在Troponin項目上常常出現紅字,若不知如何判讀,易造成認知上的疲勞。若建立對Troponin正確的認識,選擇固定的動向決定風格,可減少認知負擔。

Q7:除了懷疑ACS,急診什麼時候會檢驗Troponin?

這個問題應該從正反兩面來考慮:(1)Troponin只偵測一件事:心肌是否有受損。會產生心肌受損的狀況可分為三大類:(1)ACS (2)CAD相關 (3)不是CAD/ACS。
CAD相關例子:Tachyarrhythmia,例如Af RVR後,Troponin的上升可能源自CAD,造成放鬆期過短時,血流供應不足。
不是CAD/ACS例子:Cardiac Contussion, Sepsis,Drug Toxicity。

但是,最悲慘的事莫過於你的診斷是其它狀況,也得到了很好的支持証據,也說服了內科醫師,收去住院。偏偏缺了一項Troponin,可能有ECG,但剛好ECG在當時不是很明顯的STEMI 或典型的ST Depression/T Inversion,或缺了ECG,但真實診斷符合Acute Myocardial Infarction(不論是Type 1 or Type 2),然後病人就在觀察區或是病房惡化了。 

在第一種狀況考慮ACS典型的症狀為何?任何從下巴到上腹的不舒服,喘,疲倦,可能合併冒冷汗,噁心,昏厥。[6]
在第二種狀況驗Troponin主要用於鑑別出未被辨識的ACS-NSTEMI及高危險群的Type II MI病患。

Q8: 何謂Type 1 AMI,何謂Type 2 AMI?其特色為何?
Type 1 AMI 即傳統認知上的ACS,由plaque erosion/rupture, fissuring, or dissection造成Thrombus引起,幾乎所有的STEMI均屬於此類,症狀的特色是Acute Onset。

Type 2 AMI由Oxygen Demand和Supply的不平衡引起。後者常見的原因包括了Anemia,Sepsis, Respiratory Failure,也包括了Tachydysrhythmias, Hypertension, Hypotension. 特色是年紀較大,共病較多,且過去可能有CAD病史。

Q9:此分類對急診影響為何?

考量下列幾個事實:
1. 若病患入院臨床診斷為ACS,則Type I MI的機會高些,Type II MI的機會很低(<10%)。若病患為隨機抽驗Troponin病患,則Type II的機會大幅上升(>30%)。
2. 被認定為Type I MI-NSTEMI的病患,其Troponin Peak可能比Type II MI高。
3.被認定為Type II MI的病患,其死亡率比Type I MI-NSTEMI高。[10,11]

對一個ECG無法判讀為STEMI的Troponin > Cut-off 病患,若合併其它症狀,他到底是NSTEMI with 2nd Complication,收給心臟科,或是一個Type II MI?應該優先處理造成Supply不足的原因?不論是哪一個,其實都不能當作Nothing。除非你証明了他的Troponin No Rise and No Fall。

Q10:上述案例中,何者為確定的Type I MI,何者為不確定是否為Type II MI?
正冊其一:STEMI沒有看出來,應屬Type I AMI。AMI + Stress Ulcer + AKI是蠻常見的症狀組合。
正冊其二:沒有抽到Troponin,快速的變化,若主診斷確為Pneumonia,可能為Type II AMI。但若能在病患有血壓低時送驗,可能可以更早發現,改變動向。
正副冊其一:STEMI及Troponin, 被其它更具吸睛力的Data覆蓋,應屬Type I MI。
副冊其一:事後難以推定,認知上屬於Premature Conclusion。但若能在鉀離子恢復後追蹤ECG,或在追蹤鉀離子時,追蹤Troponin,可能可以更早發現。
副冊其二:年紀大,ECG無變化,具一足以引起多器官功能失常的診斷,嚴重高血鈉。hs-TnI 0.25 ng/ml (0.00-0.04 ng/mL),主訴非典型ACS表現,應屬Type II MI。



總結: 

1. 在急診Troponin最常用的功能是Rule Out,但對病人最危險的狀況是可能Rule-In,當已經和胸悶病人解釋,預定檢驗兩次hs-TroponinI?( 0+3 hrs),若OK可回門診。當情況變化時,記得扭轉你的計劃。
例: 0.01 ng/mL變成0.08 ng/mL (0.00-0.04 ng/mL),已超過Cut-Off,有症狀,有上升,但你是否要確診為AMI?你可以選擇確立診斷,或是先給藥再追蹤。但不能選擇當作實驗室誤差或沒看見,反正沒超過0.5 ng/ml,依原計劃讓病人出院。(記得3rd generation troponin 和hs-Troponin,對變異度的要求均為小於10%, 見Q1)
2. 世界不斷的在變,但ECG判讀變得較少,請熟悉一切STEMI and STEMI Equivalent的Criteria。
3. 若有一台不錯的超音波,試著學習Wall Motion Abnormality怎麼看。
4. 最Aggressive的作法,若病患2小時前胸悶,之後緩解,則檢查ST + 1Hr hs-Troponin正常後離院。所謂的正常是什麼?(見Q2)
5. 最Conservative的作法,任何有一點懷疑的病患都送驗一套Troponin,起碼提供了相當高的NPV。(見Q5)


"When troponin was a lousy assay it was a great test, but now that it's becoming a great assay, it's getting to be a lousy test.”    

by Robert L. Jesse, MD, PhD


其它問題:

 

1.如何在腎功能不好的病患身上判讀Troponin的上升?

2.對Af RVR或PSVT病患,是否需驗Troponin?

這兩個問題的答案,在經典部落格EM Lyceum已曾回答。


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Written by CC Peng, MD. © emdxhouse.com & CC Peng. All rights reserved.

Reference: 
1. High-Sensitivity Troponin Assays: Evidence, Indications, and Reasonable Use, J Am Heart Assoc.2014
http://jaha.ahajournals.org/content/3/1/e000403.full
2. High-Sensitivity Troponin Six Lessons and a Reading, Medsca, Br J Cardiol. 2013;20(4) 
http://www.medscape.com/viewarticle/819789_2
3. Myocardial infarction (acute): Early rule out using high-sensitivity troponin tests
http://www.nice.org.uk/guidance/dg15/
4. http://www.cobas.com/home/product/clinical-and-immunochemistry-testing/elecsys-troponin-t-hs-tnt-hs.html
5. https://www.beckmancoulter.com/wsrportal/bibliography?docname=DS-18121_AccuTnI+3_DxI_US.pdf
6. Expert Consensus Document | October 2012 Third Universal Definition of Myocardial Infarction JACC, Volume 60, Issue 16, October 2012
http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1367084
7. High sensitivity cardiac troponin assays in the clinical laboratories​, Petr Jarolim, Clin Chem Lab Med 2014
8. http://www.bmj.com/content/350/bmj.h15
9. http://www.tctmd.com/show.aspx?id=130850
10. Supply/Demand Type 2 Myocardial InfarctionShould We Be Paying More Attention?, J Am Coll Cardiol. 2014 May 27;63(20):2079-87.
11. Type-II Myocardial Infarction – Patient Characteristics, Management and Outcomes,PLoS One. 2014 Jan 2;9(1):e84285.

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