如果你曾想過：
1. 為什麼Troponin > 0.5 ng/mL 才診斷為Acute myocardial Infarction？
2.病人Troponin 到底要追蹤幾次才可以回家？
3. Anemia/ Sepsis引發AMI到底合不合理？
那你可以讀讀看這篇文章，決定你的Practice風格為何？
==Acute Myocardial Infarction Death Note==
正冊其一：
七十歲的阿嫲A來到了急診，主訴黑便兩天，今早吐咖啡色的東西，抽血Hb儘然只有5 g/dL，BUN: 56mg/dL Crea: 2.5mg/dL，無舊資料可供比較。ECG作起來毛毛的，判斷為無異常。診斷UGIB+AKI合理嘛？合理。病患接受輸血及PPI治療預定第二天排胃鏡，病人第二天早上就喘了起來，PES顯示無活動性出血點，重新拿出第一張ECG才懷疑是Inferior Wall STEMI，因前胃出血的診斷，予保守性的治療。
正冊其二：
七十歲阿嫲到了急診，主訴是最近夜咳厲害，主訴發燒38度，抽血結果WBC: 20K ，CRP: 12 mg/dL，ECG無ST-T段變化。兩側上肺葉有類似TB的浸潤，請感染科醫師看過，診斷為懷疑TB with Reactivation，收至隔離病房住院治療。在住院前曾有一次血壓較低紀錄，BP: 88/60 HR: 65，對Fluid Challenge 有反應，病人神色自若，在隔離室嫌氣悶。下午病人轉診至加護病房，Troponin直上30 ng/dL。
正副冊其一：
五十歲的太太，過去有糖尿病病史，到急診時意識略差，呼吸喘，在急診判讀心電圖疑似STEMI，CxR呈現肺積水，血糖1200mg/dL，CRP: 15 mg/dL,懷疑是感染造成嚴重的酮酸中毒及高血糖高滲透壓性危象，第一次hs-TnI 0.2 ng/mL (0.00-0.04 ng/mL)，但會診相關各科討論後，懷疑是血糖太高為原發事件。收至加護病房。一天後TnI超過檢驗上限。
副冊其一：
四十歲的太太，院內固定洗腎病患，主訴虛弱至急診，生命徵象正常,經抽血檢驗發現K: 2.2 mmol/dL，hs-TnI: 0.08 ng/mL(0.00-0.04 ng/mL)，ECG有點ST Depression，認定為鉀離子相關，經補充及追蹤鉀離子後，病患症狀改善離院。次日又因喘至急診，CxR呈現肺積水，TnI: 45 ng/mL。
副冊其二：
九十歲阿公，因意識改變被帶至急診，主訴最近痰多。Vital Signs: 37.6/120/25, SpO2: 85%, BP: 75/40，ECG呈Sinus Tachycardia未合併ST-T段變化，CxR未有肺炎或積水,抽血結果呈現Metabolic Acidosis/ Partial Respiratory Compensation，WBC: 20K ，Na: 183 mmol/dL，Crea: 3.5 mg/dL ,CRP: 14 mg/dL，hs-TnI: 0.25 ng/ mL (0.00-0.04 ng/mL)，病患插管收至加護病房後，hs-TnI Peak為 3 ng/ml，於五天後轉出加護病房。
Q1: 什麼是hs-Troponin？
需符合兩個條件：(1)在99th percentile cut‑off的變異係數小於10%,才能推斷檢驗值的增加為真的有變化，而不是測量誤差。(2)夠敏感！能在超過50%的健康個體檢出Troponin。(Elecsys可在61%族群檢出Troponin，ARCHITECT可在96%族群檢出Troponin)。[1]相關廠商可在Reference中找到。
註：當檢驗值越低，變異係數會上升，例如檢體中只有1 pg/L Troponin，若測量誤差為1pg/L，則變異度很高，這樣無法知道檢驗結果為1 pg/L 和 2 pg/L，到底是真值變化或只是誤差。但若檢體中有1 ng/L，測量誤差仍為1pg/L，則變異度很低，兩檢驗結果為1 ng/L 和 1.5 ng/L，可推論為真值變化，而非測量誤差。若跨過99th Perentil Cut-Off 診斷為心肌梗塞，檢驗在此點需要夠低的測量誤差，故有此條件。
傳統的Troponin可說是微克的時代 (3rd generation Cut-off, 50-100 ng/L)，hsTn可說是奈克的時代(Limits of Detection: 3 ng/L)[2]
Q2: 如何早期排除AMI？
2014年10月，英國NICE發布了以High Sensitivity Troponin 早期排除心肌梗塞的作法。[3]
以一句話總結：若使用hs-Tn檢查，且在到院和三小時後，hs-Tn<99th percentile cut‑off，你可以排除 NSTEMI。
NICE認可的hs-Tn有三項，分別是：
1. Elecsys Troponin T high sensitive (Roche Elecsys) [4]
2. ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I (Abbott ARCHITECT)
3. AccuTnI+3 (Beckmancoulter ACCESS)[5]
三者建議的99th percentile cut‑off值如下表：[3]
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所以拿起電話打給檢驗科問：Troponin用什麼Kit？依所報廠商名稱，再對照電腦上的參考值，可以知道所使用的檢驗是否屬於NICE認證的hs-Troponin。
Q3: 如何診斷Acute Myocardial Infarction？
依Third Universal Definition of Myocardial Infarction (2012)，Biomarker變成核心，再外加五選一的條件。對急診而言，可選擇的附加條件有：症狀，ECG變化，Wall Motion不良。[6]值得注意的是對Biomarker的描述：Detection of a rise and/or fall of cardiac biomarker values with at least one value above the 99th percentile.
由此定義只用了一個Cut-Off Value，即99 Percentile值，此值依檢查而定，見上表。
若電腦上標示： Troponin Normal Range: 0.00-0.04 ng/mL, >0.5 ng/ml AMI，此標示不符合定義。
正確的標示為： Troponin Normal Range: 0.00-0.04 ng/mL，超過上限，在Biomarker項目上的認定即為不正常。
例：
胸悶病患，hs-TnI延時間變化為 0.01 ng/ml –> 0.15 ng/ml (3Hrs) (0.00-0.04 ng/mL)，因有Biomarker的上升，且超過Cut-Off，加上症狀，依此定義會被認定為Acute Myocardial Infarction。
但若一洗腎病患胸悶，TnI延時間變化為 0.15 ng/ml –> 0.15 ng/ml (6Hrs) (0.00-0.04 ng/mL)，因無Biomarker的上升，雖超過Cut-Off，加上症狀，但依此定義不會馬上被認定為Acute Myocardial Infarction。
但若採用0.5ng/ml當作標準，則兩者均不會被診斷為Acute Myocardial Infarction。
註：五選一的條件為：
1. 缺血的症狀。
2. 新的LBBB或ST-T段變化。
3. Q Wave。
4. 影像上顯示新的局部心壁運動不良或存活心肌減少。
5. 在解剖或心導管時發現冠狀動脈內有血栓。
Q4: 那Troponin >0.5 ng/ml，才診AMI是怎麼回事？
當1989年第一代Troponin被發展出來時，其最低可偵測值即為0.5ng/ml。[7]當時的標準即為若驗到Troponin，就可診斷AMI了。目前此定義仍受下列狀況使用：1.保險公司用以定義：確切的AMI 2.提倡預防Overdiagnosis。
Q5: Single hs-Troponin能不能排除AMI。
一句話：不行。但是源自Elecsys[8]和ARCHITECT[9]的廠商資料，若取用極低的cut-off，能產生相當高的NPV。整理如下：
| Cut Off | NPV (30 Days Composite Endpoint) | |
| Elecsys | 14 ng/L | 96.50% |
| 3-5 ng/L | 98.30% | |
| ARCHITECT | 5 ng/L | 99.60% |
該族群的AMI盛行率為21%，不過在台灣急診AMI的盛行率似乎更低一點，則NPV應該會更好。注意一下單位，此Cut-Off值真是非常非常的低，均接近可偵測的下限值。再參考hs-Troponin的第二項條件，大部分健康成人身上都量得到Troponin，整體產生的臨床效果可能不大。若企圖採用Single Troponin Rule Out MI的作法，請記得幾個要件：(1)評估為Low Risk，即無持續性症狀，且經由評分系統確定(HEART, TIMI, GRACE ) (2)採用正確的Cut-Off值，而非電腦上標示的99 percentile Cut-off (3)正確的病患族群，且排除AMI為唯一需考量的危險診斷。
註： 
，檢驗特質產生相同的Sensitivity和Specificity下，若Prevalence越低，NPV越高。
Q6: Troponin檢查敏感度的提昇，對急診的影響為何？
診斷更早，更多的AMI。但在Troponin項目上常常出現紅字，若不知如何判讀，易造成認知上的疲勞。若建立對Troponin正確的認識，選擇固定的動向決定風格，可減少認知負擔。
Q7：除了懷疑ACS，急診什麼時候會檢驗Troponin？
這個問題應該從正反兩面來考慮：(1)Troponin只偵測一件事：心肌是否有受損。會產生心肌受損的狀況可分為三大類：(1)ACS (2)CAD相關 (3)不是CAD/ACS。
CAD相關例子：Tachyarrhythmia，例如Af RVR後，Troponin的上升可能源自CAD，造成放鬆期過短時，血流供應不足。
不是CAD/ACS例子：Cardiac Contussion, Sepsis，Drug Toxicity。
但是，最悲慘的事莫過於你的診斷是其它狀況，也得到了很好的支持証據，也說服了內科醫師，收去住院。偏偏缺了一項Troponin，可能有ECG，但剛好ECG在當時不是很明顯的STEMI 或典型的ST Depression/T Inversion，或缺了ECG，但真實診斷符合Acute Myocardial Infarction(不論是Type 1 or Type 2)，然後病人就在觀察區或是病房惡化了。
在第一種狀況考慮ACS典型的症狀為何？任何從下巴到上腹的不舒服，喘，疲倦，可能合併冒冷汗，噁心，昏厥。[6]
在第二種狀況驗Troponin主要用於鑑別出未被辨識的ACS-NSTEMI及高危險群的Type II MI病患。
Q8: 何謂Type 1 AMI，何謂Type 2 AMI？其特色為何？
Type 1 AMI 即傳統認知上的ACS，由plaque erosion/rupture, fissuring, or dissection造成Thrombus引起，幾乎所有的STEMI均屬於此類，症狀的特色是Acute Onset。
Type 2 AMI由Oxygen Demand和Supply的不平衡引起。後者常見的原因包括了Anemia，Sepsis, Respiratory Failure，也包括了Tachydysrhythmias, Hypertension, Hypotension. 特色是年紀較大，共病較多，且過去可能有CAD病史。
Q9:此分類對急診影響為何？
考量下列幾個事實：
1. 若病患入院臨床診斷為ACS，則Type I MI的機會高些，Type II MI的機會很低(<10%)。若病患為隨機抽驗Troponin病患，則Type II的機會大幅上升(>30%)。
2. 被認定為Type I MI-NSTEMI的病患，其Troponin Peak可能比Type II MI高。
3.被認定為Type II MI的病患，其死亡率比Type I MI-NSTEMI高。[10,11]
對一個ECG無法判讀為STEMI的Troponin > Cut-off 病患，若合併其它症狀，他到底是NSTEMI with 2nd Complication，收給心臟科，或是一個Type II MI？應該優先處理造成Supply不足的原因？不論是哪一個，其實都不能當作Nothing。除非你証明了他的Troponin No Rise and No Fall。
Q10：上述案例中，何者為確定的Type I MI，何者為不確定是否為Type II MI？
正冊其一：STEMI沒有看出來，應屬Type I AMI。AMI + Stress Ulcer + AKI是蠻常見的症狀組合。
正冊其二：沒有抽到Troponin，快速的變化，若主診斷確為Pneumonia，可能為Type II AMI。但若能在病患有血壓低時送驗，可能可以更早發現，改變動向。
正副冊其一：STEMI及Troponin， 被其它更具吸睛力的Data覆蓋，應屬Type I MI。
副冊其一：事後難以推定，認知上屬於Premature Conclusion。但若能在鉀離子恢復後追蹤ECG，或在追蹤鉀離子時，追蹤Troponin，可能可以更早發現。
副冊其二：年紀大，ECG無變化，具一足以引起多器官功能失常的診斷，嚴重高血鈉。hs-TnI 0.25 ng/ml (0.00-0.04 ng/mL)，主訴非典型ACS表現，應屬Type II MI。
總結：
1. 在急診Troponin最常用的功能是Rule Out，但對病人最危險的狀況是可能Rule-In，當已經和胸悶病人解釋，預定檢驗兩次hs-TroponinI?( 0+3 hrs)，若OK可回門診。當情況變化時，記得扭轉你的計劃。
例： 0.01 ng/mL變成0.08 ng/mL (0.00-0.04 ng/mL)，已超過Cut-Off，有症狀，有上升，但你是否要確診為AMI？你可以選擇確立診斷，或是先給藥再追蹤。但不能選擇當作實驗室誤差或沒看見，反正沒超過0.5 ng/ml，依原計劃讓病人出院。(記得3rd generation troponin 和hs-Troponin，對變異度的要求均為小於10%, 見Q1)
2. 世界不斷的在變，但ECG判讀變得較少，請熟悉一切STEMI and STEMI Equivalent的Criteria。
3. 若有一台不錯的超音波，試著學習Wall Motion Abnormality怎麼看。
4. 最Aggressive的作法，若病患２小時前胸悶，之後緩解，則檢查ST + 1Hr hs-Troponin正常後離院。所謂的正常是什麼？(見Q2)
5. 最Conservative的作法，任何有一點懷疑的病患都送驗一套Troponin，起碼提供了相當高的NPV。(見Q5)
"When troponin was a lousy assay it was a great test, but now that it's becoming a great assay, it's getting to be a lousy test.”
by Robert L. Jesse, MD, PhD
其它問題：
1.如何在腎功能不好的病患身上判讀Troponin的上升？
2.對Af RVR或PSVT病患，是否需驗Troponin？
這兩個問題的答案，在經典部落格EM Lyceum已曾回答。
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Written by CC Peng, MD. © emdxhouse.com & CC Peng. All rights reserved.
Reference:
1. High-Sensitivity Troponin Assays: Evidence, Indications, and Reasonable Use, J Am Heart Assoc.2014
http://jaha.ahajournals.org/content/3/1/e000403.full
2. High-Sensitivity Troponin Six Lessons and a Reading, Medsca, Br J Cardiol. 2013;20(4)
http://www.medscape.com/viewarticle/819789_2
3. Myocardial infarction (acute): Early rule out using high-sensitivity troponin tests
http://www.nice.org.uk/guidance/dg15/
4. http://www.cobas.com/home/product/clinical-and-immunochemistry-testing/elecsys-troponin-t-hs-tnt-hs.html
5. https://www.beckmancoulter.com/wsrportal/bibliography?docname=DS-18121_AccuTnI+3_DxI_US.pdf
6. Expert Consensus Document | October 2012 Third Universal Definition of Myocardial Infarction JACC, Volume 60, Issue 16, October 2012
http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1367084
7. High sensitivity cardiac troponin assays in the clinical laboratories, Petr Jarolim, Clin Chem Lab Med 2014
8. http://www.bmj.com/content/350/bmj.h15
9. http://www.tctmd.com/show.aspx?id=130850
10. Supply/Demand Type 2 Myocardial InfarctionShould We Be Paying More Attention?, J Am Coll Cardiol. 2014 May 27;63(20):2079-87.
11. Type-II Myocardial Infarction – Patient Characteristics, Management and Outcomes,PLoS One. 2014 Jan 2;9(1):e84285.